赛车pk10规律,3D打印技术在药物制剂中的优势及发展方向(附3D打印步骤)

2019-09-12 14:09:03     来源:刘冬涵,杜守颖 中草药杂志社

摘要:随着材料化学、计算机等高新技术的发展,制剂工艺也在不断创新与进步。近年来,赛车pk10规律,3D打印技术成为制剂行业的研究热点。不同于传统制剂方法,赛车pk10规律,3D打印技术可实现药物的个性化生产,解决药物存储问题,且由于其具有生产简单、携带方便、成本较低、患者依从性好等优势,在制剂领域具有良好的发展前景。通过检索CNKI、SCI、Springer数据库并整理相关文献,对3D打印的原理及其在制剂领域的最新研究进展、优势及挑战进行综述,并对赛车pk10规律,3D打印技术在中药制剂领域的发展进行预测,旨在为该技术在中药制剂行业中的应用提供一定思路与参考。


赛车pk10规律3D打印(three dimension printing,3DP)又称增材制造、原型机制造、固体自由形式制造,是使用3D打印机将3D计算机辅助设计(CAD)转换为艺术和科学产品的新兴技术[1-2]。该技术通过使用3D计算机模型以逐层的方式进行打印,具有零技能生产、材料随意组合、即时产出成品、精准化实体复制等优势,正在迅速改变商品的设计和生产方式[3]。目前,赛车pk10规律,3D打印技术已经在食品[4]、建筑[5]、生物医学[6]、化工[7]等领域得到了广泛应用。2015年8月,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准了Aprecia公司使用赛车pk10规律,3D打印技术制造治疗癫痫的SPRITAM levetiracetem(左乙拉西坦)片剂,证实了该技术在制剂行业的发展前景及商业可行性[8]。赛车pk10规律,3D打印技术颠覆了传统制剂的设计及生产方式,可实现药品的个性化定制、提高制剂生产效率、控制药物释放速率、增加患者依从性,加速了数字化医疗革命进程[1]。赛车pk10规律目前,该技术被应用于缓控释制剂、速释制剂、植入制剂及具有多种释放机制的高端化药制剂的研制中,但在中药制剂领域的研究及应用仍然较少[9]。通过检索与整理CNKI、SCI、Springer数据库中的相关文献,本文对赛车pk10规律,3D打印技术的原理及其在制剂领域中的研究进展、优势、挑战及未来发展进行综述与分析,旨在为该技术在中药制剂领域的研究应用提供思路。


1 3D打印的步骤


不同赛车pk10规律,3D打印技术的原理和使用材料不尽相同,但数字设计及打印产品的流程基本相同,主要包括数字化设计、格式转化、原料加工、打印及后续处理5个环节[10-12]。


1.1数字化设计


首先应基于CAD软件对预期产品进行数字化设计,使预期产品以3D或2D形式呈现为待打印的图像。


1.2格式转化


将数字化设计图像转换成3D打印机可识别的格式,通常为STL格式或OBJ格式,并使用打印机对图像进行优化处理。STL格式仅涉及产品顶点的位置数据,OBJ格式包括多边形面或颜色纹理的附加信息。3D打印程序会将这些图像“切片”成不同的可打印层,并将多层指令以数字方式传输到3D打印机。在独立产品的打印过程中,软件可以自动建议在何处打印支撑材料并为打印产品提供支架。


1.3原料加工


将3D打印原材料加工成颗粒、长丝或黏合剂溶液用于后续打印。


1.4打印


加入原料并自动固化,以逐层方式打印产品。


1.5后续处理


打印出的产品可能需要干燥、烧结、抛光等后续处理。在此阶段,可以将未使用的材料回收并循环利用。


2制剂中常用的赛车pk10规律,3D打印技术


CAD软件可将待打印对象设计成几乎任何形状。在打印过程中,3D打印头会遵循CAD文件的指令先沿x-y平面移动水平构建对象,再沿z轴移动垂直构建对象[13]。根据构建三维层的方式不同,可以区别不同的赛车pk10规律,3D打印技术。在制剂领域中使用的赛车pk10规律,3D打印技术主要为熔融沉积成型(FDM)技术、选择性激光烧结(SLS)技术、立体光刻(SLA)技术及热喷墨打印(TIJ)技术[14]。赛车pk10规律FDM技术在制剂领域应用最为广泛,目前商业化的FDM打印机和打印软件多用于片剂及缓、控释制剂的制备。


2.1 FDM技术

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FDM是使聚合物长丝通过加热的喷嘴前端受热软化后沉积在构建板上瞬时固化,通过逐层固化来产生3D产品的技术,其原理如图1所示[15-16]。在制剂生产过程中,可通过2种方法将药物整合到聚合物细丝中:在热熔挤出前将药物掺入粉末混合物中,或将热熔挤出得到的长丝浸在含药物溶液中,迫使药物被动扩散到长丝中[3]。FDM技术的打印温度为150~230℃,主要使用聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸(PLA)、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素衍生物等热塑性聚合物的热熔挤出长丝作为打印材料[17]。目前,FDM技术在制剂领域中应用最为广泛,使用该方法打印出的药品具有良好的孔隙率和较高的表面积,药物的释放曲线可通过对药物几何形状、原料类型的设计进行控制,尤其适用于基质制剂,如未包衣的丸剂、片剂等的制备。赛车pk10规律该方法可降低热不稳定药物的降解程度,且不需要对产品进行干燥[18-19]。但FDM技术仅限于打印热塑性材料,由于挤出材料较黏稠,会增加FDM打印的启动和停止时间,使打印效率变低,需要进一步研究与改进[20-21]。


Alvaro等[15]研究了FDM技术结合热熔挤出(HME)、流化床涂层技术制造布地奈德缓释片剂的可行性,首先采用HME技术将布地奈德加载到聚乙烯醇丝中,通过FDM 3D打印机将细丝打印成囊片,然后采用肠溶聚合物涂覆囊片。通过碳酸氢盐缓冲系统测试发现布地奈德囊片先在小肠中部释放,然后在小肠远端和结肠中持续释放,证明了赛车pk10规律,3D打印技术具有制备缓、控释制剂的潜力。Jamróz等[22]使用配备DualPro挤出机的ZMorph®3D打印机生产阿立哌唑片剂,发现该方法可调节有效成分在体内的释放速率,且药物在打印细丝内保持稳定的结晶结构,有利于原料的长期储存。Zhang等[23]将对乙酰氨基酚作为模型药物,使用BenecelTM羟丙基甲基纤维素(HPMC)E5和Soluplus®制备具有不同内芯填充密度和外壳厚度的9种熔融沉积3D打印片剂,实现药物活性成分的零级释放。


2.2 SLS技术


SLS是以粉末为原料进行打印的技术,其产品孔隙率受粉末床温度、致密壁长度和激光功率的影响,使用SLS打印机可以创建非常精细的结构[24-25]。在SLS技术中,产品的3D结构是通过使用紫外(UV)激光束在可移动平台上固化液态树脂和聚合物来形成,其原理如图2所示[14]。

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SLS打印材料的性质应在熔点下稳定,通常使用金属粉末、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯和热塑性弹性体等聚合物。SLS技术是制备多孔、快速崩解以及不含黏合剂的改良释放剂型的有效方法。目前,适用于SLS技术的药物及药用辅料有限,且该技术具有生产效率较低、在打印过程中产生大量废弃粉末、仪器昂贵等缺点,需要进一步改进与开发,使其更好地运用于制剂行业[12,14,26]。


Fina等[27]研究发现,选用Kollicoat IR(75%聚乙烯醇和25%聚乙二醇共聚物)和EudragitL100-55(50%甲基丙烯酸和50%丙烯酸乙酯共聚物)为材料,采用SLS法制备得到的不同载药量的对乙酰氨基酚制剂硬度良好,且释药速率与环境pH值无关,证明了SLS技术在制剂行业的适用性。Shishkovsky等[28]将生物相容性氧化物陶瓷添加到生物可吸收的聚合物粉末中,通过激光辅助制造多孔组织工程支架,确定了Nd+3YAG激光烧结的最佳方案。通过对产品的微观结构分析发现纳米陶瓷颗粒的尺寸未见明显增加,证实了SLS技术制造组织医疗支架的可行性。


2.3 SLA技术

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SLA技术是将液体树脂暴露于紫外线或其他高能光源以引发聚合反应,形成交联的聚合物基质,从而产生固体物质,并通过逐层固化来制造产品的技术,其原理如图3所示[16,29]。在生产过程中,需要添加光引发剂将光能转化为可催化树脂聚合反应的化学能。SLA技术是速度最快、分辨率最高的3D打印方式之一,且任何可与树脂混溶的活性成分和赋形剂都可以进行打印。但SLA技术也具有一定局限性:该技术所需的可光聚合原料除树脂外较为少见且残留树脂及光引发剂可能含有有毒官能团;SLA打印机主要使用单一材料进行打印,不可制造复合制剂;与其他赛车pk10规律,3D打印技术比较,SLA技术打印成本昂贵,在一定程度上限制了该技术在制剂领域的发展[30]。


Martinez等[29]采用SLA技术制备装载布洛芬的交联聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶,结果显示有效成分的溶出速率与凝胶含水量有关,含水量越高,溶出速率越快。Vehse等[31]通过基于二极管激光固化的微SLA技术生产含有乙酰水杨酸的聚乙二醇二丙烯酸酯支架,测得该载药支架的抗压强度及药物释放特性良好。Wang等[32]选择聚乙二醇二丙烯酸酯为单体,二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦为光引发剂,采用SLA技术打印4-氨基水杨酸和对乙酰氨基酚片剂。测得4-氨基水杨酸和对乙酰氨基酚片剂的载药量分别为5.69%和5.40%,且通过该技术可制备具有特定延长释放曲线的载药片剂。


2.4 TIJ技术

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TIJ技术是使用喷墨打印机使液态的药物及黏合剂混合物形成小液滴,从直径数十微米的喷嘴中喷出并以每秒钟数千滴的速度沉积在基质上从而制得成品的技术,其原理如图4所示[11]。TIJ技术的关键在于“液体墨水”的配制及对液滴喷射速度、飞行路径、尺寸的精确控制,以确保制剂的性质及质量[33-34]。该技术适用于组织医学、再生医学及制剂学,通常使用的喷射材料包括熔融聚合物、紫外线固化树脂、溶液、悬浮液和多组分流体[35-39]。TIJ技术具有生产效率高、成本低、产品精度高等优势[40]。在TIJ打印过程中,喷墨打印头容易发生堵塞,采用降低“墨水”黏度或增大喷头直径的方式虽然可以有效避免堵塞,但大大降低了产品的分辨率和精密度,一定程度上限制了该技术的发展[16]。


林启凤等[41]使用TIJ技术制备速效救心口崩片,旨在克服在滴丸制备过程中加热对冰片稳定性的影响,制得的口崩片质量符合《中国药典》要求,证明了3D打印用于中药制剂领域的可行性。Niklas等[42]选择具有多孔结构的无毒纸为基材,以核黄素磷酸钠盐和盐酸普萘洛尔作为模型药,采用TIJ技术制备控释制剂,发现该方法可以控制沉积及药物结晶,证明了使用TIJ技术制造多孔基材复杂给药系统的巨大潜力。


3 赛车pk10规律,3D打印技术在药物制剂中的优势及发展方向


3.1促进缓、控释制剂的开发


缓、控释制剂可控制药物释放速率而使血药浓度平稳,有利于降低药物的毒副作用。目前常用到的缓、控释制剂有骨架型、膜控型、渗透泵片及植入剂等。药物的结构会影响释放速率,赛车pk10规律,3D打印技术突破了机械式压片的技术壁垒,可以根据药物设计模型进行多层缓、控释片剂制备[35]。研究表明,药物的大小及几何形状会影响药物的释放速率[19]。Alvaro等[18]研究了立方体、金字塔、圆柱体、球体和圆环形片剂体外溶出速率,发现金字塔形片剂释放速率最快,而圆柱形片剂释放速率最慢。可通过控制3D打印产品的形状、大小及孔隙来进行缓、控释制剂的进一步开发。


3.2使药品设计个性化


与传统制剂方式相比,3D打印可通过药品的数字化设计实现药品的个性化生产。许多制剂的服用量存在一定的不准确性,例如,有些药品说明书标注需根据患者体质量、年龄、疾病程度等差异服用1/4、1/2等单位的制剂,使用者往往无法服用精确的剂量,从而易产生不良反应,赛车pk10规律,3D打印技术可以保证患者单次服用药物的剂量精度。3D打印也可根据儿童患者喜好设计不同形状、颜色的制剂增加服药依从性,在儿童用药方面具有良好的发展前景[43]。


3.3实现按需制药


3D打印不同于传统制剂工艺,该技术可在短时间内生产出成品并进行应用,在急诊室、手术室、救护车等时间或资源有限的环境中可发挥重要作用。在疾病治疗过程中,患者通常需要服用多种药物,可以使用赛车pk10规律,3D打印技术制备复合制剂,这种制剂减少了辅料用量,且避免患者漏服药物,为老人及儿童提供了很大便利。另外,赛车pk10规律,3D打印技术可用于生产低稳定性药物,即时生产并服用可避免药物有效成分由于光照、温度、水分等环境变化降解而降低疗效。采用赛车pk10规律,3D打印技术生产药品,可实现药品按需制备,有望减少药品库存,从而解决药品的储存问题[43-44]。


3.4在中药制剂领域的优势


根据中医“整体观念”及“辨证论治”理论,中医师在疾病治疗过程中会综合考虑患者的病情、体质等情况进行用药,而传统中药汤剂、片剂、散剂、颗粒剂等剂型存在煎煮、携带不便、口感欠佳、患者服用剂量较大、挥发油等有效成分损失及药物溶出速率无法控制等问题,在一定程度上限制了中医药的现代化发展。3D打印可根据中药处方进行数字化设计,使处方剂量精准化,提升制剂中挥发油的稳定性,更好地控制有效成分在体内的释放速率,满足不同患者的用药需求,发挥更好的疗效[34]。


4 3D打印制剂存在的难点及问题


4.1原料选择及流程设计的优化


3D打印材料的性质很大程度上影响着产品的质量及分辨率。FDM的材料是易于熔化并具有黏性及弹性的聚合物长丝,挤出长丝的流变学性质与原料的含水量、弹性、熔点有关[45]。在TIJ中,使用颗粒粒径较大及形状不规则的材料可能会堵塞打印头,因此应根据产品需求选择合适的打印方法及原料。另一方面,流程设计是影响产品质量及性质的关键,在打印过程中需对打印图案、产品厚度、环境温度及湿度、打印机速度、回收参数等因素进行设计与优化,并通过过程分析技术(PAT)对产品质量进行实时监控,得到外观、药物含量、释放速率、硬度、脆碎度等均符合要求的制剂[46-49]。


4.2药品的监管及相关政策的完善


3D打印制剂具有个性化、方便、快捷等优势,在制剂行业具有良好发展前景,但监管政策及质量标准的不完备在一定程度上限制了3D打印制剂的研发与利用。有研究表明,目前商业化的FDM3D打印机不完全符合GMP要求,这就需要相关部门尽快制定更加明确的质量标准对产品有效性及安全性进行控制[50]。2017年12月,美国FDA发布了关于医疗设备制造添加剂的技术指南,提供了3D打印用于医学应用的初步监管要求,以确保产品质量[51]。相信相关政策的制定及完善会推动3D打印在制剂行业的发展。


4.3技术的进一步发展


赛车pk10规律,3D打印技术在中药制剂领域研究起步较晚,仍然不够成熟,3D打印中药制剂仅处于实验室研究阶段,制剂技术、打印材料及辅料、给药装置、打印设备及包装材料仍需进一步优化与创新[52]。为进一步推动赛车pk10规律,3D打印技术在中药制剂领域的发展,应加大相关研究投入,培养高水平研究团队,促进材料科学、化学、制药工程、制药装备等与药剂学等多学科相结合,实现研究成果的进一步临床转化[34]。


5结语


3D打印制剂具有简单方便、个性化、剂量精准等优势,可改变药品的设计及生产方式,加快医疗革命的进程,2015年8月FDA批准3D打印药品也证实了该技术的良好发展前景及商业可行性。近年来,部分专家已关注到3D打印制剂技术在中医药行业中的应用优势,如减少制剂中辅料用量、适用于含挥发油制剂的制备及实现对贵重药材的精准分剂量等[53]。与传统中药制剂方式不同,赛车pk10规律,3D打印技术可实现按需生产,避免了药物有效成分的降解及材料的浪费,解决了药品的存储问题;其产品的个性化特点有利于儿童制剂的进一步开发,增加了患者依从性;且3D打印药品可控制有效成分在体内的释放速率,进一步推动了缓、控释中药制剂的发展。但目前,技术的不成熟及监管政策的不完善在一定程度上限制了该技术的发展,未来应进一步加大3D打印制剂的研发投入,完善产品的质量标准,增强多学科融合,相信随着技术的不断成熟,赛车pk10规律,3D打印技术在中药制剂行业的应用会更加广泛。


参考文献(略)


来源:刘冬涵,梁军,罗菊元,刘彩凤,武慧超,杜守颖.赛车pk10规律,3D打印技术在制剂工艺中的研究进展与应用[J].中草药,2019,50(17):4013-4019.


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